オートファジーとは？ 細胞が自分の一部を分解して作り替えるしくみ

オートファジーとは、細胞が自分の中の古くなったタンパク質や不要な構造物を分解し、材料として作り替えるしくみです。「自食作用」とも呼ばれ、2016年に大隅良典氏がノーベル生理学・医学賞を受賞した研究領域として知られています。この記事では、オートファジーの仕組み、体にとっての役割、加齢による変化、関わるとされる生活習慣や栄養成分を、研究論文をもとに解説します。

過去に実施したオートファジーセミナーの音声ダイジェスト版も合わせてご確認ください。

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オートファジーとは ― 細胞内のリサイクルのしくみ

オートファジーとは、細胞内にあるものを回収・分解し、リサイクルするシステムです。古くなったタンパク質や壊れた細胞小器官を膜で包み込み、分解酵素を持つ「リソソーム」と合体させて中身をアミノ酸などに分解し、新しいタンパク質の材料として再利用します。私たちの体を構成するほぼすべての細胞に備わっている、生命の基本的なしくみです。
では、細胞の中では具体的にどのようなプロセスが行われているのでしょうか。私たちの細胞を一つの「リサイクル工場」に例えて、その仕組みを見てみましょう。

「自食作用」という名前の意味

オートファジー（autophagy）は、ギリシャ語で「自分」を意味する auto と、「食べる」を意味する phagein を組み合わせた言葉で、日本語では「自食作用」と訳されます。細胞が自分自身の一部を食べる（分解する）ことから、この名前が付きました。この言葉は、細胞内の分解装置であるリソソームを発見したベルギーの生化学者クリスチャン・ド・デューブ氏が1963年に提唱したものです^※1。
「自分を食べる」と聞くと自己破壊のように感じられるかもしれませんが、実際には、古くなった部品を分解して新しい部品の材料に回す、細胞にとって前向きな更新のしくみです。

どうやって分解されるのか ― 膜が包み、リソソームと合体し、アミノ酸として再利用する

オートファジーは、大きく分けて「①膜が不要なものを包む」「②包んだ袋がリソソームと合体して分解する」「③分解してできたアミノ酸などを再利用する」という3つのステップで進みます。この一連の流れがオートファジーです。

2016年ノーベル生理学・医学賞と大隅良典氏の研究

オートファジーという現象そのものは1960年代から知られていましたが、その仕組みが遺伝子のレベルで解明されたのは1990年代に入ってからです。大隅良典氏（東京工業大学栄誉教授、現・東京科学大学）は、酵母を材料に、栄養が足りない状態で細胞内の分解が起こる様子を顕微鏡で観察できるようにし^※2、1993年にはオートファジーに必須の遺伝子群を特定しました^※2。これらの遺伝子は後に「ATG遺伝子」と名付けられ、酵母だけでなくヒトを含む多くの生物に共通して存在することが分かっています。
この一連の業績に対して、2016年のノーベル生理学・医学賞が大隅氏に単独で授与されました。授賞理由は「オートファジーの仕組みの発見」です^※1。オートファジーが「細胞の中で何が起きているか分からない現象」から「遺伝子で説明できる仕組み」に変わったことで、病気や加齢との関係を調べる研究が世界中で急速に進みました。この記事で紹介する研究の多くも、その流れの上にあります。

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オートファジーはなぜ大切なのか

オートファジーの機能は多岐にわたりますが、代表的なものとして、以下の3つの重要な役割があると考えられています。

細胞の新陳代謝 ― 古いタンパク質の作り替え

私たちの体は、外見上は昨日と同じように見えますが、実はその細胞の中身は毎日少しずつ作り替えられています。この細胞内部の新陳代謝を担っているのがオートファジーです。

例えば、1台の車を想像してみてください。通常、車は購入から10年も経てばあちこちが劣化し、「中古車」になってしまいます。しかし、もし毎日「今日はハンドル、明日はブレーキ」といった具合に、古い部品を少しずつ新品に交換し続けることができたならどうでしょうか？ 数ヶ月もすれば、見た目は同じ車のままでも、その中身はピカピカの「新車」へと生まれ変わっているはずです。
私たちの細胞が行っているのは、まさにこれと同じことです。オートファジーは、細胞内をランダムに分解し、それを材料として新しい成分を作り出すサイクルを回し続けています。外見は変わらなくても、中身は常に新しい状態に更新され続けているのです。
もし、この「中身の入れ替え」が止まってしまうとどうなるでしょうか。オートファジーの機能を止めたマウスの実験では、生活習慣病や心不全、アルツハイマー型認知症など、さまざまな病気が発症することが報告されており、健康維持に不可欠な仕組みであることが明らかになっています^※3。

細胞内の有害物の除去

オートファジーには、細胞の中身をランダムにリサイクルする働きだけでなく、細胞内の有害な物質を特定し、狙い撃ちして除去する働きもあることが、大阪大学大学院の研究チームによって発見されました^※4。

具体的にどのようなものを狙い撃ちするのでしょうか。まず一つ目は、外部から侵入してくる「病原体（細菌など）」です。もし細菌などが細胞の中に侵入してしまっても、オートファジーはそれを見つけ出し、分解してしまいます。二つ目は、細胞の内部で発生する「有害なゴミ」です。例えば、細胞内でエネルギーを作る「ミトコンドリア」は、古くなると有害な活性酸素を出すようになります。オートファジーはこうした不良品をいち早く見つけて処理します。また、アルツハイマー型認知症の原因と言われる脳内の「異常なタンパク質」も、オートファジーが掃除してくれる可能性があることが分かってきています。

マイトファジー ― 傷んだミトコンドリアを選んで分解する

有害物の除去の中でも、特に研究が進んでいるのが「マイトファジー（mitophagy）」です。マイトファジーとは、傷んだミトコンドリアだけを選んで分解するオートファジーのことで、ミトコンドリア（mitochondria）とオートファジー（autophagy）を組み合わせた名前です。
ミトコンドリアは細胞のエネルギーを作る小器官ですが、傷んで機能が落ちると、活性酸素を多く出して細胞そのものを傷つける原因になります。細胞はこうしたミトコンドリアを見分けて処分する必要があります。その目印になるのが「PINK1」と「Parkin」というタンパク質です。傷んだミトコンドリアの表面にPINK1がたまり、それを合図にParkinが集まってミトコンドリアに「分解してよい」という印を付け、オートファジーの膜がそれを包み込む、という流れが細胞を使った研究で明らかにされています^※5。
PINK1とParkinは、若くして発症する家族性パーキンソン病の原因遺伝子として見つかったものでもあります^※5。傷んだミトコンドリアを片付ける仕組みがうまく働かないことと、神経の病気や加齢との関係は、現在も活発に研究されている領域です^※6。ミトコンドリアそのものの働きや、加齢との関係については、別の記事で詳しく解説する予定です。

12の老化要因「AGING HALLMARKS」との関係

老化研究の分野では、老化を引き起こす要因を整理した「AGING HALLMARKS（Hallmarks of Aging）」という枠組みが世界共通の指標として使われています。2013年に9つの要因として提唱され、2023年の改訂で12の要因に拡張されました。この改訂で新たに独立した要因として加わったものの一つが「オートファジーの機能低下（disabled macroautophagy）」です^※7。
NOMON & Co.は、世界中の研究の指標となっている12の老化要因「AGING HALLMARKS」を研究の指針としており、その第5の要因である「オートファジーの機能低下」に着目しています。ここまで見てきた「細胞の中身の入れ替え」「有害物の除去」「マイトファジー」は、いずれも老化研究の観点からもオートファジーが重要視される理由になっています。12の要因の全体像は、AGING HALLMARKSの解説記事をご覧ください。

加齢とともにオートファジーはどう変化するか

ここまで見てきたように、オートファジーは「細胞の中身の入れ替え」と「有害物質の除去」という重要な役割を担っています。しかし、このオートファジーの働きは、加齢とともに少しずつ低下していく傾向があることが、線虫やマウスなどのモデル生物を中心とした近年の研究から示唆されています^※8。その要因の一つとして、加齢とともに体内で増える「ルビコン」というタンパク質の存在が挙げられます^※9。このルビコンはオートファジーの働きにブレーキをかける性質を持ち、その量が増えるほど、オートファジーの働きが低下してしまうと考えられています。異常なタンパク質が細胞内に蓄積したり、機能不全を起こしたミトコンドリアが有害な活性酸素を発生させやすくなるなど、細胞の機能低下を招く一因となります。
なお、ヒトの体内でオートファジーの活性を直接測ることは難しく、加齢による変化の多くは動物実験や培養細胞の研究から推定されています。ヒトでの検証はこれからの課題です。

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オートファジーに関わるとされる要因

では、オートファジーの働きは何によって変わるのでしょうか。研究では、日々の生活習慣や特定の栄養成分とオートファジーの活性との関連が報告されています。ここでは、空腹の時間、運動、睡眠、栄養成分の4つを紹介します。いずれも研究の多くは動物や培養細胞を使ったもので、ヒトで同じことが起こるかどうかは検証の途中です。特定の病気の予防や治療を目的とした情報ではない点にご注意ください。

空腹の時間（カロリー制限・間欠的ファスティング）

オートファジーに関わる要因として最もよく知られているのが「適度な空腹」です。食事から栄養が入ってこないと、細胞は生き延びるために、細胞内にある古いタンパク質などを分解して新しいエネルギー源や材料として再利用しようとします。これがオートファジーの活性化につながると考えられています^※10。
具体的には、摂取カロリーを普段の70〜80%に抑える「カロリー制限」や、1日のうち食事を摂る時間を8時間に限定し、残りの16時間は何も食べない「間欠的ファスティング（16時間断食）」などが、オートファジーを誘導する方法として知られています。
「何時間の空腹で始まるのか」については、一般に12〜16時間程度が目安として語られることが多く、総説では絶食を始めてから12〜36時間ほどで体のエネルギー源が糖から脂肪へ切り替わり、その過程でオートファジーなどの細胞の応答が動き出すと推定されています^※11。マウスでは、24〜48時間の絶食で多くの臓器にオートファジーが誘導されることが観察されています^※11。ただし、これらは主に動物実験からの推定で、ヒトでオートファジーが何時間で始まるかを直接測った研究は限られています。
ただし、極端な食事制限は健康を害する可能性があるため、専門家への相談や、ご自身の体調をよく観察しながら行うことが重要です。この記事は、極端な絶食を勧めるものではありません。持病のある方、治療中の方、妊娠中・授乳中の方は、食事の時間を変える前に医師にご相談ください。

適度な運動

ウォーキングやジョギングなどの有酸素運動も、オートファジーの活性と関連することが研究で示されています^※12。運動によって細胞がエネルギーを必要とすると、オートファジーが働き、細胞内のエネルギー産生工場であるミトコンドリアの品質管理などに貢献すると考えられています。
マウスの研究では、運動によって筋肉でオートファジーが誘導され、それが運動後の糖代謝の維持に必要であることが示されました^※12。ヒトの骨格筋を調べた研究でも、運動後にオートファジーに関わる指標が変化し、その程度は運動の強度によって異なることが報告されています^※13。
激しい運動である必要はなく、継続的に体を動かす習慣が、細胞レベルでの健康維持につながる可能性があります。

睡眠

睡眠とオートファジーの関係も、近年注目されている研究テーマです。マウスの肝臓では、オートファジーの活性が1日の中で周期的に変動し、体内時計に従って調節されていることが報告されています^※14。また、ショウジョウバエを使った研究では、睡眠時間が極端に短い、あるいは長い変異体で脳のオートファジーの状態が変化しており、睡眠とオートファジーが互いに影響し合うことが示されています^※14。
オートファジーとは別の仕組みですが、睡眠中の脳では細胞の間のすき間が広がり、老廃物が洗い流されやすくなることもマウスの研究で報告されています^※15。眠っている間に体が細胞の「片付け」を進めているという点で、睡眠は細胞のメンテナンスと深く関わる時間だと考えられます。ヒトの睡眠がオートファジーをどの程度左右するかは、まだ研究の途上です。

栄養成分からのアプローチ

近年の研究により、特定の食品成分とオートファジーの活性との関連が報告されるようになっています。私たちの研究開発においても、このアプローチに着目しています。以下に挙げる成分は、いずれも研究対象として関連が調べられているものであり、摂取によってオートファジーが高まると断定できる段階ではありません。

阿波晩茶エキス末

私たちの栄養素コンテンツでご紹介している徳島県の伝統的な発酵茶から抽出したエキスです。培養細胞を用いた基礎研究において、細胞のオートファジー活性との関連が報告されています^※16。
阿波晩茶エキス末について詳しくはこちら

NMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）

NAD⁺という、あらゆる細胞でエネルギー産生に不可欠な補酵素の前駆体です。NAD⁺は、次の節で紹介する「サーチュイン」というタンパク質が働くために必要な物質で、サーチュインとオートファジーの関係が研究されています。NMNの摂取が体内のNAD⁺量に与える影響と、その先でオートファジーがどう変わるかについては、研究が進められている段階です。
NMNについて詳しくはこちら

長寿遺伝子（サーチュイン）との関わり

オートファジーと並んで加齢研究で注目されているのが、「長寿遺伝子」とも呼ばれる「サーチュイン（Sirtuin）」です。サーチュインは、酵母からヒトまで幅広い生物が持つタンパク質の一群で、寿命や代謝の調節に関わることから長寿遺伝子と呼ばれるようになりました。サーチュインが働くためには、NAD⁺という補酵素が必要です。
このサーチュインとオートファジーは、互いに独立した仕組みではなく、つながりがあることが分かってきています。ヒトのサーチュインの一つであるSIRT1は、オートファジーに必要な複数のタンパク質（Atg5、Atg7、LC3など）に直接作用してその働きを調節し、SIRT1を欠損させたマウスの細胞では、オートファジーが働かない細胞と似た異常が見られたことが報告されています^※17。また、線虫や培養細胞では、カロリー制限がSIRT1を介してオートファジーを誘導し、その誘導が寿命の延長に必要であったという報告もあります^※17。
これらは、空腹（カロリー制限）、NAD⁺、サーチュイン、オートファジーが一つの流れとしてつながっている可能性を示すものです。ただし、モデル生物や細胞の研究が中心で、ヒトで同じ流れが確認されているわけではありません。サーチュインそのものの働きや、NAD⁺の役割については、別の記事で詳しく取り上げる予定です。

まとめ

オートファジーは、細胞が自分の中の古くなったタンパク質や不要な構造物を膜で包み、リソソームで分解して材料として再利用するしくみです。細胞の新陳代謝、有害物の除去、傷んだミトコンドリアの分解（マイトファジー）といった役割を担い、2016年の大隅良典氏のノーベル賞受賞をきっかけに研究が大きく進みました。老化研究では12の老化要因の一つに数えられ、加齢とともに働きが変化する傾向が動物実験から示唆されています。空腹の時間、運動、睡眠、栄養成分、サーチュインとの関わりが研究されていますが、その多くはまだヒトで検証の途上にあります。当社は、こうした基礎研究の知見をもとに、成分の研究と情報発信を続けていきます。

※本記事は、オートファジーに関する研究の紹介を目的としたもので、特定の疾患の予防・診断・治療を目的とするものではありません。紹介した研究の多くは動物実験や培養細胞によるもので、ヒトでの効果を保証するものではありません。持病のある方、治療中の方、妊娠中・授乳中の方は、食事や運動の習慣を変える前に医師にご相談ください。

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参考文献・出典

※1 The Nobel Assembly at Karolinska Institutet. “The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016 – Press release.” 2016年10月3日.（https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/press-release/）

※2 大隅良典氏による酵母のオートファジー研究：
・Takeshige K, Baba M, Tsuboi S, Noda T, Ohsumi Y. “Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction.” J Cell Biol. 1992 Oct;119(2):301-11.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1400575/）
・Tsukada M, Ohsumi Y. “Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae.” FEBS Lett. 1993 Oct 25;333(1-2):169-74.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8224160/）

※3 オートファジー欠損と疾患発症の関連について：以下の研究により、オートファジー機能を欠損させたマウスにおいて、神経変性疾患、肝機能障害、心不全などの症状が自然発症することが証明されています。
・神経変性疾患（アルツハイマー病様症状）：Komatsu M, et al. “Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice.” Nature. 2006 Jun 15;441(7095):880-4.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16625205/）
Hara T, et al. “Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice.” Nature. 2006 Jun 15;441(7095):885-9.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16625204/）
・生活習慣病・肝機能障害：Komatsu M, et al. “Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice.” J Cell Biol. 2005 May 9;169(3):425-34.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15866887/）
・糖尿病（インスリン分泌不全）：Ebato C, et al. “Autophagy is important in islet homeostasis and compensatory increase of beta cell mass in response to high-fat diet.” Cell Metab. 2008 Oct;8(4):325-32.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18840363/）
・心不全：Nakai A, et al. “The role of autophagy in cardiomyocytes in the basal state and in response to hemodynamic stress.” Nat Med. 2007 May;13(5):619-24.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17450150/）

※4 Nakagawa I, et al. “Autophagy defends cells against invading group A Streptococcus.” Science. 2004 Nov 5;306(5698):1037-1040.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15528445/）

※5 マイトファジーの仕組み（PINK1・Parkin）とパーキンソン病との関係：
・Narendra D, Tanaka A, Suen DF, Youle RJ. “Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy.” J Cell Biol. 2008 Dec 1;183(5):795-803.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19029340/）
・Matsuda N, et al. “PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy.” J Cell Biol. 2010 Apr 19;189(2):211-21.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20404107/）
・Kitada T, et al. “Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism.” Nature. 1998 Apr 9;392(6676):605-8.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9560156/）

※6 Palikaras K, Lionaki E, Tavernarakis N. “Mechanisms of mitophagy in cellular homeostasis, physiology and pathology.” Nat Cell Biol. 2018 Sep;20(9):1013-1022.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30154567/）

※7 López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. “Hallmarks of aging: An expanding universe.” Cell. 2023 Jan 19;186(2):243-278.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36599349/）

※8 Hansen M, Rubinsztein DC, Walker DW. “Autophagy as a promoter of longevity: insights from model organisms.” Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Sep;19(9):579-593.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30006559/）

※9 Nakamura S, et al. “Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging.” Nat Commun. 2019 Feb 19;10(1):847.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30783089/）

※10 Madeo F, Carmona-Gutierrez D, Hofer SJ, Kroemer G. “Caloric Restriction Mimetics against Age-Associated Disease: Targets, Mechanisms, and Therapeutic Potential.” Cell Metab. 2019 Mar 5;29(3):592-610.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30840912/）

※11 絶食時間とオートファジー：
・de Cabo R, Mattson MP. “Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease.” N Engl J Med. 2019 Dec 26;381(26):2541-2551.（代謝の切り替わりが絶食開始後12〜36時間で起こるとする総説）
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31881139/）
・Mizushima N, Yamamoto A, Matsui M, Yoshimori T, Ohsumi Y. “In vivo analysis of autophagy in response to nutrient starvation using transgenic mice expressing a fluorescent autophagosome marker.” Mol Biol Cell. 2004 Mar;15(3):1101-11.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14699058/）

※12 He C, et al. “Exercise-induced BCL2-regulated autophagy is required for muscle glucose homeostasis.” Nature. 2012 Jan 18;481(7382):511-5.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22258505/）

※13 Schwalm C, et al. “Activation of autophagy in human skeletal muscle is dependent on exercise intensity and AMPK activation.” FASEB J. 2015 Aug;29(8):3515-26.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25957282/）

※14 体内時計・睡眠とオートファジー：
・Ma D, Panda S, Lin JD. “Temporal orchestration of circadian autophagy rhythm by C/EBPβ.” EMBO J. 2011 Sep 6;30(22):4642-51.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21897364/）
・Bedont JL, et al. “Short and long sleeping mutants reveal links between sleep and macroautophagy.” eLife. 2021 Jun 4;10:e64140.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34085929/）

※15 Xie L, et al. “Sleep drives metabolite clearance from the adult brain.” Science. 2013 Oct 18;342(6156):373-7.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24136970/）

※16 阿波晩茶エキス末の作用については、関連する学会発表データに基づきます。

※17 サーチュインとオートファジーの関係：
・Lee IH, et al. “A role for the NAD-dependent deacetylase Sirt1 in the regulation of autophagy.” Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Mar 4;105(9):3374-9.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18296641/）
・Morselli E, et al. “Caloric restriction and resveratrol promote longevity through the Sirtuin-1-dependent induction of autophagy.” Cell Death Dis. 2010;1(1):e10.
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21364612/）